期刊简介
刊名：中药药理与临床
Pharmacology and Clinics of Chinese Materia Medica
主办：中国药理学会
四川省中医药科学院
刊期：月刊
出版地：四川省成都市
语种：中文
ISSN：1001-859X
CN：51-1188/R
创刊时间：1985年
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欧美药物研发工具资格认定程序对比与启示
张晨瑶;曹璐佳;庞博;王辉;刘春香;赵军宁;于江泳;张俊华;药物研发工具(Drug Development Tools, DDTs)作为提升新药研发效能、优化监管路径的创新举措，已成为国际药品监管领域重要议题。DDTs资格认定是不同国家药品监管部门依据相关法律法规与技术指导原则，从安全性、有效性、科学性等维度，对特定药物研发环节规定应用场景(Context of Use, COU)的适用性开展审核，经确认符合要求后予以批准应用。本文通过对比美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)与欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)关于药物研发工具(方法)资格认定的程序要求、申报材料内容及实施现状差异，为我国药物研发工具的创制、资格认定及实践应用提供可资借鉴的国际经验，助力构建科学严谨、前瞻引领的药品监管科学体系。
热毒宁注射液联合美罗培南治疗耐碳青霉烯克雷伯菌肺部感染的作用机制探讨
赵娅;吴娅丽;秦玺;王晴;郑博文;李旭阳;张明亮;陈小菲;唐进法;目的:探讨热毒宁注射液联合美罗培南治疗耐碳青霉烯克雷伯菌(carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)致大鼠肺部感染的作用机制。方法:采用气管滴注法建立CRKP致大鼠肺部感染模型，将其分为正常对照组、模型对照组、热毒宁2.7、5.4、10.7 g/kg组、美罗培南50 mg/kg组、热毒宁5.4 g/kg联合美罗培南50 mg/kg组，造模12 h后腹腔注射给药，连续给药3 d。观察大鼠一般状况，分析血常规、肺指数、肺组织载菌量、肺组织病理损伤情况；基于转录组学挖掘热毒宁与美罗培南联用增效的潜在机制，并检测炎症因子变化情况及肺组织Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/核因子-κB(NF-κB)和补体成分5a(C5a)/补体成分5a受体1(C5aR1)信号通路相关靶点的蛋白和mRNA表达。结果:与正常对照组比较，模型对照组大鼠一般状况差，肺指数、肺组织载菌量、肺组织病理损伤评分显著升高(P<0.01),血清IL-6、IL-8、TNF-α含量升高，肺组织NF-κB、MyD88、C5a含量升高，肺组织TLR4、C5aR1、TIRAP蛋白阳性表达水平升高，肺组织Tlr4、Nfkb p65、Myd88、Tirap、C5a、C5ar1 mRNA表达上调(P<0.01);与模型对照组相比，单用美罗培南、热毒宁组大鼠体质量、肺组织载菌量改善不明显，联用组体质量升高(P<0.01),血中白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、肺指数、肺组织载菌量显著降低(P<0.01),血清IL-6、IL-8、TNF-α含量降低，肺组织NF-κB p65、MyD88、C5a含量降低，肺组织TLR4、C5aR1、TIRAP蛋白阳性表达水平降低，肺组织Tlr4、Nfkb p65、Myd88、Tirap、C5a、C5ar1 mRNA表达下调(P<0.05或P<0.01);与美罗培南50 mg/kg组比较，联合组WBC、NEU、MONO数降低，肺组织载菌量减少，肺指数降低，肺组织病理评分降低，血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量降低，肺组织NF-κB p65、MyD88、C5a含量降低，肺组织TLR4、C5aR1、TIRAP蛋白阳性表达水平降低，肺组织Tlr4、Nfkb p65、Myd88、Tirap、C5a、C5ar1 mRNA表达下调(P<0.05或P<0.01)。HE染色结果表明单用美罗培南、热毒宁可以在一定程度上改善CRKP肺部感染大鼠肺组织的病理损伤，联用后改善效果更明显。转录组学提示热毒宁可能通过影响补体凝血级联系统和趋化因子通路协同美罗培南发挥抑菌抗炎作用。结论:热毒宁可以协同美罗培南发挥抗CRKP感染的作用，其机制可能与热毒宁和美罗培南联用调控补体C5a/C5aR1和TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，促进机体对病原菌的清除作用，减轻CRKP致肺部感染大鼠的炎症反应有关。该研究结果为热毒宁联合美罗培南治疗临床CRKP感染提供实验数据支撑。
大黄䗪虫丸通过TGF-β1/Smad3/miR-29通路抑制肾纤维化
黄婧;刘旭兵;何晓艳;王尧;李昊谦;竺瑜;梁静涛;吴丽娟;目的:探讨大黄䗪虫丸通过转化生长因子(TGF)-β1/母系抗皮节蛋白同源物3(Smad3)/微小RNA-29(miR-29)通路改善肾纤维化的作用机制。方法:体内实验采用叶酸诱导的肾纤维化小鼠模型，设正常对照组、模型对照组、大黄䗪虫丸0.4、0.8、1.6组及缬沙坦8 mg/kg组。通过HE、Masson染色评估肾组织病理及纤维化情况；ELISA法检测炎症因子及肾功能指标；qPCR法与Western blot法检测TGF-β1/Smad3/miR-29通路相关mRNA和蛋白表达。体外实验以TGF-β1诱导的大鼠肾小管上皮细胞(NRK-52E)为模型，通过CCK-8法、流式细胞术及免疫荧光验证大黄䗪虫丸含药血清的抗纤维化作用。结果:在体内实验中，与正常对照组相比，模型对照组小鼠肾组织白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、羟脯氨酸(HYP)含量升高，尿液尿素(Urea)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、胱抑素C(CYS-C)含量升高，肾组织TGF-β1、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、母系抗皮节蛋白同源物2(SMAD2)、SMAD3蛋白及mRNA表达显著上调(P<0.01),SMAD7蛋白及mRNA、miR-29表达显著下调(P<0.01);与模型对照组相比，大黄䗪虫丸0.8、1.6 g/kg组、缬沙坦8 mg/kg组肾组织IL-1β、IL-6、TNF-α、HYP含量降低，尿液Urea、BUN、Crea和CYS-C含量降低，肾组织TGF-β1、α-SMA、SMAD2、SMAD3蛋白及mRNA表达均显著下调(P<0.01),SMAD7蛋白及mRNA、miR-29表达显著上调(P<0.01),病理染色结果显示，大黄䗪虫丸1.6 g/kg组和缬沙坦8 mg/kg组病理损伤和胶原沉积明显减轻。在体外实验中，与空白对照组相比，模型对照组NRK-52E细胞存活率显著降低，凋亡率显著升高(P<0.01),TGF-β1、α-SMA、SMAD2、SMAD3蛋白及mRNA表达均显著上调(P<0.01),SMAD7蛋白及mRNA、miR-29表达显著下调(P<0.01);与模型对照组相比，2.7 g/kg大黄䗪虫丸15%含药血清组和SB-431542组NRK-52E细胞存活率显著升高，凋亡率显著降低(P<0.01),TGF-β1、α-SMA、SMAD3蛋白及mRNA表达下调(P<0.05或P<0.01),SMAD7蛋白及mRNA、miR-29表达上调(P<0.05或P<0.01)。结论:大黄䗪虫丸可能通过调控TGF-β1/Smad3/miR-29通路，抑制炎症反应与细胞外基质(ECM)沉积，从而延缓肾纤维化进程。
